Eureka! DGP - odkrywamy polskie wynalazki

Inhibitor aktywności transportera ABCC1, do zastosowania w leczeniu inwazyjnych stadiów nowotworu poprzez hamowanie ich zdolności inwazyjnych oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki inhibitor

ZESPÓŁ AUTORSKI

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n.biol. Wojciech Ciszewski
dr hab. n.med. Katarzyna Sobierajska
dr n.biol. Andrzej Błauż

CO MOŻNA OSIĄGNĄĆ DZIĘKI WYNALAZKOWI?

Rak jelita grubego jest trzecim najczęściej występującym nowotworem na świecie. Jest to trzeci najczęstszy nowotwór u mężczyzn i drugi najczęstszy nowotwór u kobiet. W 2020 roku odnotowano ponad 1,9 mln nowych przypadków raka jelita grubego. Przewiduje się, że globalna liczba nowych przypadków raka jelita grubego (CRC – colorectal cancer) osiągnie 3,2 mln w 2040 r.
Objawy raka jelita zależą od lokalizacji i stopnia zaawansowania nowotworu. We wczesnych stadiach choroby – objawy są z reguły niespecyficzne i mają postać bóli brzucha, które mogą sugerować mniej groźne dolegliwości. Najczęstsze objawy raka jelita grubego to m.in. bóle brzucha, zmiana rytmu wypróżnień, krew w stolcu, niedokrwistość bez innych objawów ze strony przewodu pokarmowego, utrata mady ciała i ogólne osłabienie. Ryzyko zachorowania na raka jelita grubego wzrasta wraz z wiekiem. Ten rodzaj nowotworu może wystąpić u młodych osób i nastolatków, ale większość przypadków raka jelita grubego występuje u osób po 50 roku życia. Średni wiek w momencie diagnozy dla mężczyzn wynosi 68, a dla kobiet 72.
Chociaż początkowe stadia CRC mogę być z powodzeniem leczone, skuteczość stosowania terapii zaawansowanych stadiów CRC z przerzutami, które są główną przyczyną śmierci pacjentów, jest bardzo niska. Wskaźnik przeżycia pięcioletniego w przypadku regionalnego raka okrężnicy wynosi 80%, a w przypadku raka z przerzutami do odległych części ciała zaledwie 20%. Niedawno oszacowano, że opóźnienia w badaniach przesiewowych w kierunku CRC powyżej 4–6 miesięcy znacząco zwiększyłyby liczbę przypadków zaawansowanego raka jelita grubego, a całkowita liczba zgonów wzrosła o 12%, jeśli trwałoby dłużej niż 12 miesięcy. Ponadto wykazano, że późne przerzuty (> 12 miesięcy od rozpoznania CRC) wiążą się ze złym przeżyciem całkowitym u pacjentów z rakiem bliższej części jelita grubego.
Choroby COVID-19 wywołane wirusem SARS-CoV-2 mogą przyczyniać się do rozwoju nowotworu i zwiększać jego zdolność do tworzenia przerzutów. Może to skutkować nie tylko pogorszeniem stanu zdrowia pacjentów onkologicznych, ale także zmniejszeniem skuteczności terapii przeciwnowotworowych ze względu na oporność nowotworów przerzutowych na leczenie. Badania przeprowadzone przez nasz zespół pokazały, że SARS-CoV-2 może indukować wzrost zdolności do przerzutowania raka jelita grubego, co biorąc pod uwagę skalę zachorowań na COVID-19 może być przyczyną silnego wzrostu występowania ciężkich stadiów CRC i związanych z tym trudności w jego efektywnym leczeniu.
Wynalazek dotyczy koncepcji nowego leku/nowego zastosowania medycznego istniejącego leku mającego zastosowanie w leczeniu inwazyjnych postaci raka jelit grubego. Nowa terapia będzie działać poprzez zahamowanie rozwoju nowotworu, dzięki blokowaniu jego zdolności do przerzutowania, przez co nowotór stanie się bardziej podatny na dotychczas stosowane terapie. Dzięki temu zwiększony zostanie odsetek osób wyleczonych.
Z uwagi na fakt, że z założenia lek nie należy do grupy cytostatyków przewiduje się dużo mniejsze potencjalne skutki uboczne stosowanego leku w terapii przeciwnowotworowej.

ISTOTA WYNALAZKU

Pomimo licznych badań przesiewowych i prowadzonych kampanii społecznych aż 80% wszystkich przypadków raka jelita grubego w chwili rozpoznania jest na etapie, kiedy guz przekracza już ścianę jelita (II lub wyższy stopień zaawansowania). W efekcie odsetek 5-letnich przeżyć pacjentów ze zdiagnozowanym rakiem jelita grubego wynosi zaledwie 50-60%.
Wysoki odsetek śmiertelności wśród pacjentów ze zdiagnozowanym rakiem jelita grubego sprawia, że pomimo licznych terapii stosowanych w leczeniu nadal poszukiwane są nowe, zastosowanie których przyczyni się do zmiany tej niekorzystne statystyki. Znalezienie skutecznych leków jest szczególnie w przypadku pacjentów diagnozowanych w późnych, inwazyjnych stadiach rozwoju nowotworu, gdzie odsetek przeżyć 5-letnich jest szczególnie niski i wynosi 25% w stadium przerzutów odległych (stopień IV). Ponadto w przypadku stosowania wielu terapii pojawia się zjawisko oporności wielolekowej, polegające na jednoczesnymi występowaniu braku wrażliwości na wiele terapeutyków o odrębnej strukturze chemicznej oraz mechanizmie działania.
W przypadku chorób nowotworowych oporność wielolekowa jest najczęściej zależna od mechanizmów transportu tj. zmniejszenia wychwytu leków ze środowiska zewnętrznego, modyfikacji błony cytoplazmatycznej prowadzącej do zmiany jej przepuszczalności dla terapeutyków oraz efluksu komórkowego, czyli procesu aktywnego usuwania cząstek terapeutyku z wnętrza komórki za pośrednictwem białkowych transporterów błonowych oraz wewnątrzkomórkowego transportu cytostatyków, między jądrem komórkowym a cytoplazmą. Większość z poznanych dotychczas białek odpowiedzialnych za występowanie zjawiska oporności wielolekowej należy do rodziny ABC (ATP-binding cassette family), którego przedstawicielem jest białko ABCC1.
Prowadzone przez nas badania pozwoliły na wykazanie, że obniżenie aktywności białka transportowego ABCC1 poprzez zastosowanie jego inhibitora mogą skutecznie przeciwdziałać rozwój zaawansowanych stadiów nowotworów poprzez hamowanie zdolności inwazyjnych komórek nowotworowych. Spadek ruchliwości komórek sprzyja utracie zdolności do tworzenia metastaz, czyli wyodrębniania się z guza pierwotnego pojedynczych komórek lub niewielkich ich agregatów i przenoszenia się do odległych narządów z wytworzeniem tzw. przerzutów. Należy przy tym zauważyć, że zastosowane dawki inhibitorów ABCC1 nie wykazywały, lub wykazywały niewielkie właściwości antyproliferacyjne a więc w istocie swego działania nie wykazują działania cytotoksycznego względem komórek raka jelita grubego.
Podsumowując, istotą wynalazku jest zastosowanie niskocząteczkowego inhibitora białka ABCC1 blokując zdolności inwazyjne komórek nowotworowych oraz utworzenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej wspomniany inhibitor.

POTENCJAŁ KOMERCJALIZACYJNY WYNALAZKU

Wartość globalnego rynku terapii raka jelita grubego (CRC) w 2020 r. wynosiła 10,72 mld USD, a wzrost rynku w 2026 roku prognozowany jest do 16,58 mld USD. Wzrost częstotliwości zachorowań na CRC jest jednym z kluczowych czynników napędzających wzrost rynku. Większość głównych graczy rynkowych jest zaangażowana w produkcję szerokiej gamy leków, które pomagają w zmniejszeniu obciążenia CRC. Tak więc stały rozwój i wprowadzanie nowych produktów w terapiach CRC napędza wzrost rynku raka jelita grubego. Zgodnie z najlepszą wiedzą autorów, w obecnej chwili nie istnieją na rynku rozwiązania technologiczne, bazujące na zahamowaniu zdolności do przerzutowania CRC. Biorąc pod uwagę fakt, że odsetek wykrycia nowych przypadków inwazyjnego CRC stale wzrasta, koniecznym staje się stworzenie skutecznych terapii skierowanych na leczenie pacjentów w późnych stadiach rozwoju choroby nowotworowej. Dlatego wszelkie możliwości powstania takich terapii mają wysoki potencjał komercjalizacyjny.